初平元年(190年)冬，在鲁阳稍事休整，孙坚便想进军讨伐董卓。出发前，他派长史公仇称带兵去催促军粮，为此，他在鲁阳城东门外集合官属，设帐饮酒，给公仇称送行。董卓听说孙坚要起兵，派东郡太守胡轸引兵赴鲁阳迎战。孙坚正和部属饮酒谈笑，胡轸的先遣骑兵突然袭来。
孙坚命令部队整顿阵容，不得妄动，自己则饮酒谈笑自若。
敌人的骑兵越来越多，孙坚这才慢提起身离开席位，引导将士们有条不紊地进入城内。孙坚对部将们说：“向坚所以不即起者，恐兵相蹈藉，诸君不得入耳”(《三国志吴书孙破虏传》)。
胡轸见孙坚兵马整齐、纪律严明，斗志旺盛，不敢攻城，撤兵离去(参见鲁阳之战)。孙坚遂不战而屈人之兵，显示了其善于用兵的胆略和才能。
东汉初平二年(191年)2月，孙坚率豫州兵十万人向梁东(今河南省临汝县东)进发，辗转攻打洛阳。不料被徐荣包围，豫州兵全军溃败，孙坚和十几个骑兵突围逃出。孙坚平日常戴一顶赤厨帻(头巾)，梁东突围时，由于形势紧张，情状狼狈，只好脱下此帻，让亲信部将祖茂戴上，吸引敌人。董卓骑兵以为戴赤帻的是孙坚，纷纷前来追逐。孙坚这才有机会从小道逃出重围。祖茂被迫兵搞得狼狈不堪，几乎无路可走。后来，他心生一计，跳下马来，把赤帻蒙在坟墓前的一根烧柱上，自己则伏在草丛中不动。董卓的骑兵远远见到赤帻，以为孙坚在此，便将这地方层层包围起来，走到跟前，发现哪有什么孙坚，只是个烧柱而已。这才撤兵离去。
孙坚遭此大败，几乎丧生，但并未灰其心志。他一路收集散兵，进占太谷阳人(今临县西)，严加戒备，准备伺机再战，以雪耻辱。董卓听说孙坚进占阳人，立即派胡轸为大都护、吕布为骑督，带五千人马，前往迎击。胡轸性急，出兵时预先扬言：“这次去，要当斩一青绶，部队才会整齐纪律。”诸将听他这样说话，心中颇为不快。
部队行到广城，离阳人城还有几十里。天已经很晚了，士马劳累，应当驻军休息，而董卓预先制定的作战计划，也要求在广成住宿，秣马厉兵，养精蓄锐，然后再乘夜进兵，天明时分攻城。但诸将都嫌忌胡轸，想败坏他的大事，不想让他成功。于是，吕布等人便说：“阳人城中敌兵已经逃跑，应该快点去追赶，寻求战机。否则，就没有机会了。”胡轸便率军连夜进发。
到阳人城下，城中守备十分严密，偷袭不可能成功。这时，军队饥渴困顿，士气低落。加上是在夜间，没有堑壕工事防御。将士们刚刚解甲休息，吕布又令人传布谣言，说孙坚率城中将士乘夜来袭。军众黑夜中，不明真假，扰乱奔逃，弃盔甲，失鞍马，十分狼狈。孙坚乘势出城追击，胡轸全军溃败，部下督华雄也被斩杀。
孙坚阳人一役获胜，名声大起，威望更著。
阳人战后，有人乘机挑拨袁术，说：“孙坚倘若占据洛阳，发展势力，将难以制约。如果任其发展，岂不是除却一狼，又增一虎吗”听了挑拨之言，袁术真的怀疑起孙坚来，不给孙坚运送军粮。
孙坚军中无粮，焦虑万分。当时，孙坚驻地阳人距离袁术所居鲁阳一百多里，孙坚连夜乘马，直奔鲁阳，拜见袁术。
在袁术帐中，孙坚心情异常激动。他在地上画来画去，分析形势和各方面的利害关系。并且说：“所以出身不顾，上为国家讨贼，下慰将军家门之私仇。坚与卓非有骨肉之怨也，而将军受谮润之言，还相嫌疑”(《三国志吴书孙破虏传》)!袁术心中怀愧，不能自安。
孙坚接着说：“现在大功即将告成，然而军粮却供应不上。这形势，跟吴起洒泪西河，乐毅功败垂成，完全一样!请将军明察、深思，早做决断!”袁术马上下令给孙坚调拨军粮，孙坚立即回营。
董卓惧怕孙坚的勇武威猛，派部将李前往劝说，想与孙坚结为婚姻之好，并且让孙坚开列子弟中能任刺史、郡守的名单，答应保举任用他们。在利诱面前，孙坚一身正气，他义正辞严地说：“卓逆天无道，荡覆王室。今不夷汝三族，悬示四海，则吾死不瞑目。岂将与乃和亲邪”(《三国志吴书孙破虏传》)？当即下令向大谷进军。部队一直挺进到距离洛阳九十里的地方。
孙坚拒绝董卓，不仅表现了他卓荦不群的英雄气概，也使得董卓大有感触。董卓曾对长史刘艾说：“关东的部队屡遭失败，都怕了我，只有孙坚，颇能用人，应该告诉将领们，让他们有所防范。当年我和周慎到金城去征讨边章、韩遂，我曾请示张温，希望率部驻扎在后，为周慎作后续部队，以备万一，张温不听。我当时便上书，说明形势利弊，并预料周慎一定不会成功。这些，台阁中均有记载。事情还没有结果，张温又派我讨伐先零叛羌。以为这样一来，西土就可一举扫平了。我明知此事不会成功，但又无法阻止。只好领兵出发，不过，我留了一手，让别部司马刘靖率领四千军队驻扎在安定，营造声势，以为呼应。所以，当叛羌要截断我的归路时，我运军轻轻一击，他们便让开了道路，因为他们害怕，因为我在安定地方有军队策应。叛羌以为我们在安定有几万人马，其实不过是刘靖那四千人罢了!孙坚当时跟着周慎，也曾向周慎献计，愿意自己率兵一万，先到金城，而让周慎引兵二万驻扎在后，以为接应。边章城中粮食不多，要到外面运粮，他们害怕周慎后续大军，一定不敢轻易与孙坚交战，而孙坚的兵又足以断绝他们运粮的道路。当时，如果采用孙坚之计，或许能够平定凉州，可惜周慎小儿，未用其计。张温不用我的计谋，周慎又不听孙坚的建议，结果终于失败。当时，孙坚小小一个佐军司马，见解与我大致相同，确有过人之处，其才可用!”
刘艾说：“孙坚虽然时出奇计，但到底不如李、郭汜。听说他在美阳亭北，率领一千多人与敌合战，差一点丢了命呢!”董卓说：“孙坚当时率领的是乌合之众，兵不如虏精，且战有利钝，不可完全以成败论。不过，这回他跟从诸袁小儿，倒真是自寻死路了!”董卓还说：“只要杀掉二袁、刘表、孙坚，天下自然会服从我!”
董卓亲自引兵与孙坚交战，遭到孙坚重创，他留下吕布掩护，自己转守渑池和陕城。孙坚挥兵，进攻洛阳，与吕布接战，吕布败走，孙坚进入洛阳。当时洛阳空虚，数百里内没有烟火。孙坚入城，见此惨状，无限惆怅，潸然泪下。他命令清扫汉室宗庙，用太牢之礼祭祀。
一个偶然的机会，孙坚得到了汉王朝的传国玉玺。据裴松之《三国志》注引《吴书》记载，孙坚当时驻军洛阳城南，附近的甄官井上，早晨有五彩云气浮动，众军惊怪，没人敢去汲水。孙坚命人下到井内，打捞出了传国玉玺，玺方圆四寸，上纽交五龙，缺一角，文字是“受命于王，既寿永昌。”人们说，这是当年张让等作乱，劫持天子出奔，左右分散，掌玺人投到井中的。
孙坚整饬部队，分兵出新安、渑池间进击董卓。为防孙坚再来进击，董卓也分兵驻守各处险要，自己则人镇长安。
孙坚修复被董卓挖掘的汉室陵墓，引兵回到鲁阳。他对董卓奋勇作战，充分显示了他的英雄气概，也使得别的军阀心生忌限。
当时，关东州郡长官，为了扩大势力地盘，纷纷兼并割据。袁绍、袁术虽为兄弟，可互相也尔虞我诈，勾心斗角。袁术派孙坚去攻打董卓，作战在外，袁绍却改派周昂(一说为周禺)为豫州刺史，率兵袭取曾作为孙坚豫州刺史治所的阳城。
孙坚得此消息，十分感慨：“我们同举义兵，目的是为了挽救江山社稷。如今逆贼将被扫灭，内部却如此争斗起来，我跟谁戮力同心，回天转日呢”说完，仰天长叹，泪如雨下。
事到如此，孙坚只好挥师攻打周昂，周昂溃败遁逃。
初平二年(191年)，袁术派孙坚征讨荆州，攻打刘表。刘表派黄祖在樊城、邓县之间迎战。孙坚击败黄祖，乘胜追击，渡过汉水，包围襄阳。刘表闭门不战，派黄祖乘夜出城调集兵士。黄祖带兵归来，孙坚复与大战。黄祖败走，逃到岘山之中，孙坚追击。黄祖部将从竹林间发射暗箭，孙坚中箭身死。
孙坚有五子，孙策、孙权、孙翊、孙匡、孙朗。后来孙权称帝，追谥孙坚为武烈皇帝。
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